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常见的吡啶类化合物合成反应

  吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一,作为一种重要的精细化工原料,其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等,其中农药占毗咤系列产品消费总量的50%左右;饲料添加剂约为30%;医药及其他领域占20%。

  吡啶的重要衍生物有烟酸、烟酰胺、异烟酰肼、烟碱、马钱子碱、维生素B6等。吡啶具有接近正六角形的结构,与苯相似,具有相同的电子结构。由于环中氮原子的吸电子作用,使2,4,6位上电子云密度低于3,5位,在酸性介质中,亲电取代反应发生在3,5位,亲核反应如胺化、烷基化、芳基化、酰化发生在2,4,6位。吡啶是一种弱的叔胺,在乙醇溶液中能与多种酸(如苦味酸、高氯酸等)形成不溶于水的盐;由于吡啶呈碱性,能与盐酸生成吡啶盐酸盐(C5H5N·HCl)。在镍催化剂作用下,在200℃及15~30MPa下,加氢还原,可生成哌啶;也可电解还原为哌啶;它的还原性较苯容易。吡啶较苯难氧化,但用过氧化氢或过氧酸可将吡啶氧化生成N-氧化吡啶,这是一个重要的吡啶衍生物,因氮原子氧化后,不能形成带正电荷的吡啶离子,有利于芳基的亲电取代反应。吡啶的亲电取代如硝化、磺化、卤化都较困难,但卤化较前二者稍易,在200℃以上,可得 3,5-二氯吡啶,或3,4.5-三氯吡啶。吡啶能与多种金属离子形成结晶性的配位化合物。

  1,2,4-三氮唑和亲二烯体(如烯胺)通过杂原子D-A加成脱去N2得到吡啶的反应。

  20世纪早期,A.E. Chichibabin利用吡啶和氨基钠在二甲胺中高温(110 °C)下反应,用水后处理后,以80%的收率得到2-氨基吡啶。十年后,在320 °C下,他将吡啶加入到KOH粉末中,用水后处理后得到2-羟基吡啶。与此类似的,吡啶及其衍生物与强亲核试剂,如烷基或芳基锂,反应可以得到2位的烷基或芳基吡啶。

  吡咯在强碱条件下与卤仿(CHX 3 where X = Cl, Br, I)反应重排生成 3-卤代吡啶的反应。此反应是由G.L. Ciamician在1881年首先发现,后来M.Dennstedt 利用甲醇钠催化吡咯和二碘甲烷反应制备得到吡啶,使此方法的应用范围更加广泛。后来在此研究的基础上,利用吲哚和喹啉的方法也被发现。因此此类反应都统称为Ciamician-Dennstedt重排反应。

  杂二烯体和亲二烯体(或者杂亲二烯体和二烯体)进行 Diels–Alder反应 得到六元杂环的反应。最常见的是氮杂Diels–Alder反应和氧杂Diels–Alder反应。

  醛,β-酮酯和氨缩合得到1,4-二氢吡啶的反应。Hantzsch1,4-二氢吡啶在有机催化反应中是非常常用的还原剂。得到二氢吡啶衍生物,再用氧化剂(亚硝酸或铁)氧化得到吡啶衍生物。这是一个用于合成吡啶同系物很普遍的反应。

  N-(2,4-二硝基苯基)吡啶盐( Zincke盐)与苯胺或脂肪胺作用进行胺交换生成相应的N-芳基或N-烷基吡啶盐的反应。

  铜盐作用下,吡啶和苄基卤代物反应得到2位或4位苄基化产物的反应。其他的一些烷基卤代物也可以进行此反应,但产率不高。

  HBr作用下,二腈关环合成溴取代的五元,六元或七元环杂环的反应。合成吡啶。

  膦酸二烷基酯锂盐亲核进攻吡啶-N-氧化物得到二位吡啶膦酸二烷基酯的反应。类似反应 Michaelis-Arbuzov膦酸酯合成 。

  亲核碳自由基对质子化的缺电子芳香杂环进行自由基加成生成取代杂环化合物的反应。此反应由化学家F. Minisci在1968年首先报道。此反应非常重要的原因是虽然此反应和 Friedel-Crafts 反应类似,但却和 Friedel-Crafts 反应 的反应活性和选择性刚好相反;两个反应互为补充。Minisci反应可以在缺电子杂环上直接引入酰基,而在 Friedel-Crafts 反应 条件下则不能进行。

  α,β-不饱和酮, α-(N-苯并三氮唑)酮和乙酸铵在乙酸存在下加入关环得到2,4,6-三取代吡啶的反应。机理同 Kröhnke吡啶合成 。

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